肿瘤坏死因子α(TNF-α)主要由活化的单核-巨噬细胞产生,能杀伤和抑制肿瘤细胞,促进中性粒细胞吞噬、抗感染、引起发热、诱导肝细胞急性期蛋白合成、促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化,促进细胞增殖和分化,是重要的炎症因子,并参与某些自身免疫病的病理损伤。

2005年由匈牙利布达佩斯国家肿瘤研究所化疗日间病房专家AndrásTelekes领衔的科学团队开展了爱唯麦引发的代谢途径导致TNF增加显示的抗肿瘤活性研究。实验结果收录于美国国家医学图书馆,发表在安纽约科学院杂志(AnnNYAcadSci)上。

爱唯麦是一种标准化小麦胚芽提取物,由匈牙利化学家MátéHidvégi开发,于1998年作为膳食补充剂推出。经过广泛研究,它在匈牙利(注册号503)和其他欧洲国家被批准作为癌症患者的膳食食品。爱唯麦对肿瘤进展的抑制作用已在多个实验模型中得到证实。此外,爱唯麦显着抑制F-344大鼠中氧化偶氮甲烷诱导的结肠癌发生,这取决于肿瘤动物的数量以及结肠的平均数量。

爱唯麦诱导人类细胞系凋亡,如MCF-7乳腺癌、Jurkat急性淋巴细胞白血病T细胞、A2058黑色素瘤和HT-29结肠癌。爱唯麦诱导聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP),被认为是细胞凋亡过程中caspase-3样蛋白酶激活的标志。事实上,将Jurkat细胞与0、0.3、0.5和0.7mg/ml的爱唯麦一起孵育48小时,在浓度为0.5mg/ml或更高时,会导致PARP显着裂解。此外,爱唯麦可以通过以下方式控制肿瘤增殖:细胞葡萄糖消耗的剂量依赖性减少以及细胞增殖相关和细胞分化相关大分子之间葡萄糖碳重新分配的调节。有趣的是,葡萄糖剥夺本身可以通过不同的机制触发细胞凋亡。

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)最初被鉴定为脂多糖(LPS)治疗小鼠的血清因子,可诱导肿瘤出血性坏死。在人体内,TNF主要由活化的巨噬细胞和上皮细胞产生。相比之下,TNF受体-1(TNF-R1)在不同细胞中广泛表达,这可能暗示TNF在生理和/或病理生理过程中的多重作用。事实上,TNF与TNF-R1的相互作用激活了多种信号转导途径。TNF是细胞凋亡、炎症和免疫的主要介质;因此,TNF的作用与多种人类疾病的发病机制有关,包括败血症、糖尿病、炎症性肠病、骨质疏松症、多发性硬化症、类风湿性关节炎和癌症。以及爱唯麦诱导恶性血液和实体瘤细胞系凋亡并表现出免疫调节活性的事实,研究了爱唯麦治疗对促炎细胞因子产生和Ras介导的细胞激活的影响,特别是TNF介导的细胞毒性,活化白细胞的TNF产生,以及TNF产生细胞和靶细胞的增殖、敏感性和存活。还使用信号通路特异性转录报告基因研究了爱唯麦的分子机制。

爱唯麦被癌症患者长期用作医疗营养品。因此,实验计划持续很长时间(6-7天),以便可以跟踪研究细胞在爱唯麦存在下的增殖和存活情况。实验前细胞在爱唯麦存在下生长72小时,实验期间再培养24小时,并通过MTT方法估计活细胞数量。

爱唯麦(浓度为8µg/ml至10mg/ml)不会影响任何所研究的非骨髓细胞系(WEHI164、WC1、Raji、Sci1、BCL1、CDC-HMEC和海拉)。然而,单核细胞-巨噬细胞谱系(MonoMac6、THP-1、P388D和RAW264.7)的细胞对该药物敏感,并且一些细胞系在较高浓度(0.5mg/ml及以上)下表现出高度抑制生长和有限存活。当巨噬细胞激活化合物如LPS或PMA存在时,这种敏感性进一步增加(图1A、B和C)。

用于滴定TNF的WC1细胞在存在和不存在爱唯麦的情况下生长。在三个平行实验中,爱唯麦没有显着改变靶细胞的TNF敏感性。如图D所示,观察到轻微的变化,WEHI细胞虽然对TNF不太敏感,但在存在和不存在爱唯麦的情况下表现出相似的TNF敏感性。

在爱唯麦存在下,LPS/pma诱导的TNF生成均增加。在较低浓度范围内,TNF合成的上调依赖于爱唯麦的剂量(图E、F和G)。爱唯麦的这种作用被证明是对骨髓细胞特异性的。与髓细胞不同,淋巴细胞(病毒永生化和白血病B细胞)对相对高浓度的爱唯麦不敏感。

细胞凋亡是一个对于器官发育、组织稳态以及复杂器官中缺陷或潜在危险细胞的消除至关重要的生理过程。哺乳动物细胞的细胞凋亡可以通过两个主要的相互关联的途径启动,一个涉及死亡受体TNF家族的参与,另一个涉及线粒体释放细胞色素c。细胞凋亡和增殖密切相关。一些细胞周期调节剂可以影响细胞分裂和程序性细胞死亡。

爱唯麦显示出广泛的生物活性。爱唯麦引发的代谢途径导致TNF和细胞因子的产生增加,如果过度激活,则导致细胞的破坏。可以推测,爱唯麦处理活化的巨细胞过量产生促炎细胞因子和其他介质(一氧化氮、自由基等),使细胞无法存活(“自杀”机制)。另外,可以设想爱唯麦在活化的髓细胞中设置了两条不相互排斥的信号通路,即一条导致炎症介质的上调,另一条导致细胞凋亡。考虑到爱唯麦的免疫和抗癌活性,其作用机制仍需进一步研究。