氟尿嘧啶是一种广谱抗肿瘤药物,用于各种消化道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)、乳腺癌、淋巴肉瘤、原发性肝癌等癌症的治疗。5-FU在临床上发挥了重要的抗肿瘤作用,但因其自身药代动力学上存在诸多缺点,限制了5-FU的进一步临床应用。

首先,5-FU亲脂性低,药物对组织细胞的亲和能力差,生物利用度低;其次,5-FU口服吸收不完全,即使快速推注5-FU,其在血浆中仍代谢迅速,药物半衰期短,仅为10～20min,因此临床静脉应用5-FU时需要持续给药,不仅给患者和医务工作者带来不便,而且给药过程中血药浓度的骤然升高使药物不良反应的发生更加迅速明显;最后,5-FU应用的个体差异较大,其在体内代谢消除呈非线性药代动力学特点,不同患者对药物代谢的个体差异不同,从而使5-FU的骨髓抑制及消化系统不良反应尤为突出。

1. 5-FU衍生物的研发及临床应用基于5-FU静脉应用的不便及上述诸多药理学方面的不足,使5-FU在临床的进一步应用受到限制。为寻找疗效更好、不良反应发生率更低、应用更加便捷及药效发挥更加稳定的氟尿嘧啶类似物,一系列5-FU衍生物相继被研发问世并应用于临床,为肿瘤患者带来更多的治疗选择与临床获益。

第2代氟尿嘧啶衍生物——替加氟替加氟最初于1968年由前苏联学者合成,为第2代氟尿嘧啶衍生物的经典代表。第2代氟尿嘧啶衍生物主要包括喃氟啶(呋氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶FT-207)和双喃氟啶(双呋氟尿嘧啶、双呋喃氟尿嘧啶)。同5-FU一样,它们也是5-FU的无活性前体,需要肝药酶代谢及细胞色素P450系统降解,转化为5-FU,最终发挥抗肿瘤作用。替加氟脂溶性高,可口服应用,胃肠吸收迅速,半衰期较5-FU长,药效维持超过12h。替加氟化疗指数为5-FU的2倍,而不良反应的发生率仅为5-FU的1/7～1/4。

第3代氟尿嘧啶衍生物——卡莫氟,作为第3代氟尿嘧啶衍生物的代表药物,1975年由日本首次成功合成。与第2代氟尿嘧啶衍生物不同,卡莫氟可直接水解释放,胃肠吸收迅速,且在体内不需要细胞色素P450系统代谢就可以缓慢释放出活性5-FU而发挥疗效。

1. 6-FU的体内半衰期为10～20min,而卡莫氟的体内半衰期为11h,口服卡莫氟可维持较长时间的血药浓度且不良反应轻,对胃癌、结直肠癌、乳腺癌均有较好的疗效,尤其在治疗结直肠癌方面,卡莫氟的敏感性和缓解率明显高于5-FU。5-FU治疗直肠癌的缓解率为15%,而Koyama在卡莫氟的Ⅱ期研究中报道卡莫氟治疗直肠癌的缓解率为43.3%。

国内关于卡莫氟疗效的回顾性分析数据显示,以卡莫氟为主的联合化疗对晚期消化系统肿瘤治疗的客观缓解率可达92%,其中2例直肠癌术后肝转移的患者经卡莫氟联合化疗后达到完全缓解。新型氟尿嘧啶衍生物复合制剂——尿嘧啶替加氟尿嘧啶替加氟片(compoundtegafurtablet,UFT)作为由替加氟及DPD抑制剂尿嘧啶以1∶4摩尔比例组成的复合制剂,UFT使肿瘤病灶内的5-FU达到最佳浓度,其半衰期为6～14h。尿嘧啶通过抑制体内5-FU分解从而提高5-FU水平,使其在肿瘤内维持有效浓度的时间较长。据报道,UFT治疗胃癌的单药缓解率达27.7%,且口服方便,价格便宜。

Nio等报道胃癌患者口服UFT300～600mg/d,共6周,缓解率达39%。亦有相关研究表明,胃癌患者口服UFT较注射用同等剂量5-FU的患者血药浓度高。国内相关回顾性研究数据表明,UFTP方案(UFT+亚叶酸钙+顺铂)治疗晚期胃癌患者的总缓解率可达51.47%,对初治的晚期胃癌患者缓解率达71.43%,复发患者的缓解率达42.55%,主要不良反应是消化系统不良反应、口腔黏膜溃疡、轻度骨髓抑制和脱发,患者均可耐受。

20世纪50年代末5-FU被发现以来,人们不断研究如何提高5-FU在肿瘤组织中的浓度,有针对性地杀伤肿瘤细胞,并减少对正常细胞的损伤。随着现代肿瘤学和临床药理学的不断发展,氟尿嘧啶衍生物的抗肿瘤作用取得了长足的进步。随着分子生物学日新月异的发展,人们逐渐发现肿瘤干细胞、肿瘤特异性抗原及肿瘤微环境在肿瘤的生长中起着重要的作用。

或许在不久的将来,会出现一种新型氟尿嘧啶类药物,使活化的5-FU可以通过识别肿瘤特异性抗原进入肿瘤微环境,特异性地作用于肿瘤细胞,甚至作用于肿瘤干细胞,从而直接抑制肿瘤的生长,并进一步降低氟尿嘧啶的不良反应发生率,氟尿嘧啶衍生物在肿瘤内科治疗中具有良好的应用